·美國賓夕法尼亞州立大學醫(yī)學系劉大江教授表示，“研究表明，對于吸煙飲酒行為，遺傳學上的差異可以占到個體差異的50-60%，換句話說，對于一個個體，吸煙飲酒的行為，可能50-60%會受到其基因的影響；但迄今為止，我們已經確定的基因只能解釋多達10%的個體間差異。在未來的研究中，樣本量和樣本多樣性的增加，能夠幫助我們進一步發(fā)現遺傳決定因素中缺失的部分?！?/span>
近日，美國明尼蘇達大學Scott Vrieze教授和美國賓夕法尼亞州立大學醫(yī)學系劉大江教授團隊合作，在 《自然》（Nature）雜志發(fā)表題為《Genetic diversity fuels gene discovery for tobacco and alcohol use 》的研究論文稱，人們是否抽煙喝酒會受到基因的影響。
研究收集了近340萬人的近4000種基因。為了解更多信息，劉大江和同事分析了美國、澳大利亞和歐洲60項研究參與者的基因組，參與者來自非洲、北美和南美、東亞和歐洲，研究小組將參與者的基因組與他們自述的吸煙習慣和飲酒量進行了比較。
結果表明，2468個基因變異與經常吸煙（定義為每天吸煙）有關。另外有243個基因變異與每天吸煙數量有關，206個基因變異與戒煙有關，39個基因變異與初始吸煙年齡有關，這些基因變異因人而異。
他們還發(fā)現了849個與每周飲酒量有關的基因變異。在與吸煙和飲酒相關的所有基因變異中，有些基因與大腦信號有關。例如，飲酒與一種名為ECE2的基因有關。ECE2參與處理神經緊張素分子，后者調節(jié)多巴胺的信號傳導，而多巴胺與導致成癮的獎賞系統相關。與此同時，每天吸煙量與一種名為NRTN的基因變異有關，這種基因會影響分泌多巴胺的神經元的存活。此外，研究小組還使用這種遺傳變異信息，預測了另一組居住在美國的6092名歐洲人的吸煙和飲酒習慣。
“這是一項偉大的研究。它展示了在精心設計的分析中使用來自多個祖先群體的大量樣本的力量?！泵绹敶髮W的Joel Gelernter說，“總的來說，這是我們對吸煙和飲酒習慣的遺傳學及生物學理解的重大進步?！?/p>
劉大江稱：“這些風險評分很好地預測了吸煙和飲酒行為?！比欢?，當將這些基于歐洲人的風險評分應用于近4000名非洲人、東亞人以及北美或南美后裔時，結果就不那么準確了。劉大江也表示：“我們可能需要為不同種族的人制定單獨的風險評分?！弊罱K，這樣的風險評分可以用于醫(yī)療場景，例如，評估某人是否有吸煙或飲酒的不健康遺傳傾向。
對此，澎湃科技采訪了劉大江，劉大江表示，大家第一反應可能認為吸煙喝酒是一種生活習慣，但其實這類行為也是受到遺傳因素影響的。研究表明，對于吸煙飲酒，遺傳學上的差異可以占到個體差異的50-60%，換句話說，對于一個個體，吸煙飲酒的行為，有50-60%的可能性會受到其基因的影響；但迄今為止，我們已經確定的基因只能解釋多達10%的個體間差異。在未來的研究中，樣本量和樣本多樣性的增加，能夠幫助我們進一步發(fā)現遺傳決定因素中缺失的部分。
未來，在研究不斷深入發(fā)展后，抽煙喝酒甚至可以作為一項疾病被醫(yī)治。劉大江解釋道，對于現代精準醫(yī)學來說，遺傳學也是非常重要的一環(huán)，它能夠幫助我們找到相應的基因靶點，并根據不同人群的基因圖譜選擇更有效的藥物。比如本文第一作者之一陳放博士的一項相關研究，就是根據吸煙相關基因進行藥物再利用(drug repurposing)，這就要求我們在對新疾病相關基因的鑒定和篩選的基礎上，用現有的，針對其它適應癥的藥物來治療這些新的疾病，這種方法可以極大降低藥物研發(fā)和治療費用，減短藥物審批周期，造福社會。
“另一方面，中國人有句俗話，叫做‘治未病’，這其實在復雜性狀遺傳研究中是非常有意義的一件事。對于多基因疾病模型，我們有一個很重要的工具叫做多基因風險指數（polygenic risk score），它通過加權總和等算法，概括了許多遺傳變異對個體表型的估計影響。如果能夠準確預測一個人吸煙飲酒成癮的風險，我們就可以提前進行有效干預，這比事后的治療要更加有效、經濟。而要計算多基因風險指數，就必須要了解哪些基因和這些特定性狀相關，并貢獻了多少影響。這也是我們這種大樣本研究的重要價值所在?！眲⒋蠼f道。
對話：
基因如何影響抽煙喝酒行為
澎湃科技：基因NRTN和基因ECE2分別如何影響抽煙喝酒行為？
劉大江（美國賓夕法尼亞州立大學醫(yī)學系教授）：首先，先解釋一下上述兩個基因，與每日吸煙量相關的NRTN是一種膠質細胞系神經營養(yǎng)因子，參與多巴胺神經元的發(fā)育和生存。這個基因因其恢復多巴胺神經回路的潛力而被研究與帕金森病有關。另一方面，與飲酒性狀相關的ECE2基因，能參與皮層發(fā)育以及幾種神經內分泌肽的加工，包括神經緊張素和P物質，也可能在淀粉樣蛋白-β加工中發(fā)揮作用。ECE2還產生多肽，如BAM12（顯示κ-阿片受體選擇性）和BAM22（顯示μ-阿片受體選擇性），有研究表明其與疼痛傳遞有聯系。這些基因有助于揭示吸煙喝酒行為和神經退化性疾病（例如帕金森，老年癡呆癥等等）之間的關系。
其次，在我們探討這些基因與吸煙飲酒行為的具體關系之前，我想簡單介紹下這篇文章使用的方法。我們在這篇文章里主要使用了一種叫做全基因組關聯研究（GWAS）的方法，我們將一個遺傳突變的拷貝數與樣本的酒精或煙草消耗量相關聯，或者與樣本是否曾經是經常吸煙者有關。例如，如果我們注意到一個遺傳突變在吸煙者中比非吸煙者更普遍（在實驗上已經排除了吸煙者和非吸煙者群體之間的其他差異，如年齡、性別等），我們會假設這個遺傳突變可能使一個人更有可能成為吸煙者。然而，這種類型的分析只研究了相關性，而并沒有回答該遺傳突變是否真的和吸煙行為有因果關系。對于該突變體是否會直接影響吸煙行為，這需要在后續(xù)細胞水平和動物模型實驗中進一步研究才能弄清楚。
那么最后回到這兩個問題本身，我們發(fā)現的許多基因遺傳變異的確切機制仍不清楚，有待后續(xù)研究來證實和弄清。那么對于我們在關聯研究中篩選出來的和吸煙飲酒相關的基因遺傳變異，如果它們有已知機制參與到尼古丁代謝或通過大腦中的獎勵系統影響人類行為或精神活動，那么它們極有可能確實參與到了吸煙（或飲酒）行為當中。這些遺傳變異或者基因，就是接下來科學家們需要重點去關注和設計實驗來驗證的靶點。這也是為什么現代遺傳學上，全基因組關聯研究（GWAS）是很多研究的基礎，它能夠給我們提供線索和指明方向。
澎湃科技：有基因會影響戒煙戒酒行為嗎？是哪些基因？如何影響的呢？
劉大江：這是個非常好也非常有趣的問題。首先，答案是肯定的：煙酒成癮是和遺傳相關的，也就是受到基因的影響的。
其次，我還要介紹一個重要概念，多基因復雜性狀（complex traits）,它指的是一個性狀，不是受到單個基因的影響，而是受到多個基因的聯合作用，同時也受到環(huán)境和遺傳的交互影響。對于這類性狀，我們不是單純的說基因對它們的影響是有和無，而是多和少，即個體的性狀到底有多少來自于這些基因的影響，因此我們也叫它們數量性狀。復雜性狀的范圍非常廣泛，包括自閉癥，糖尿病，這類疾病并不是由單一基因突變引起的，涉及到很多的基因和環(huán)境共同作用；另一類復雜性狀包括身高，膚色，這個對于我們也很好理解，我們都知道一個人的身高樣貌都是可以遺傳的，但具體是哪些基因影響也需要深入的研究；最后一類就是像我們正在做的吸煙喝酒這種行為。
大家第一反應可能認為抽煙喝酒是一種生活習慣，但其實這類行為也是受到遺傳因素影響的。研究表明，對于吸煙飲酒，遺傳學上的差異可以占到個體差異的50-60%，換句話說，對于一個個體，吸煙飲酒的行為，可能50-60%會受到其基因的影響；但迄今為止，我們已經確定的基因只能解釋多達10%的個體間差異。在未來的研究中，隨著樣本量和樣本多樣性的增加，能夠幫助我們進一步發(fā)現遺傳決定因素中缺失的部分。同時，就像之前提到的，我們研究發(fā)現的很多和吸煙喝酒相關聯的基因，它們很多是有已知的分子機制參與到尼古丁代謝或通過大腦中的獎勵反饋系統當中的，這也證實了尼古丁代謝和大腦中的獎勵反饋系統能影響吸煙（或飲酒）行為。
澎湃科技：這是否意味著吸煙喝酒也與天生基因有關，不能完全歸因于生活習慣不好或個人自制力較弱等社會因素？
劉大江：是的。這是非常直接的一種解讀。這也是為什么研究復雜性狀中的遺傳因素非常重要的原因。首先，在正常情況下，遺傳因素在人的一生中變化很小，所以我們可以盡可能在生命的早期，在任何結果開始出現之前進行風險預測評估。對于許多疾病，早期治療和干預是控制癥狀和改善生活質量的關鍵。遺傳學可以成為早期干預的寶貴工具。第二，DNA是生命最基本的構成要素。研究遺傳學如何影響疾病的結果將揭示生物系統如何工作，并給我們帶來對藥物開發(fā)和治療的深刻見解。
但與此同時我們也應該看到，盡管遺傳因素在我們生活的許多方面發(fā)揮著重要作用，我們仍舊通過很多其他途徑來改善我們的健康和生活質量，包括多做運動，吃健康的飲食，等等。對于吸煙和飲酒行為也是如此。有些人可能比其他人更容易成為吸煙者或飲酒者，或者傾向于多喝一點，但他們總是可以通過行為上的改變來扭轉這些傾向。對于復雜性狀來說，將一切都歸咎于遺傳因素也是不準確的。
抽煙喝酒是種病嗎，能被醫(yī)治嗎
澎湃科技：研究更深入之后，吸煙喝酒是否可以被看作一種疾病來醫(yī)治？
劉大江：是的，特別是對于重度吸煙或飲酒成癮者來說，我們更是希望如此。對于成癮者來說，戒斷和防止復用是非常困難和痛苦的一個過程，同時也非常容易受到身邊環(huán)境的影響。如果我們能夠有相應的藥物能更加精準，有效地幫助到成癮患者，這對于成癮者本身，他們的家庭，以及整個社會，都會是一件受益極大的事情。同時，對于現代精準醫(yī)學來說，遺傳學也是非常重要的一環(huán)，它能夠幫助我們找到相應的基因靶點，并根據不同人群的基因圖譜選擇更有效的藥物。這里并不是單純的在描述前景，而是新藥研發(fā)領域已經在進行中的變革。比如本文第一作者之一陳放博士的一項相關研究，就是根據吸煙相關基因進行藥物再利用(drug repurposing)，這就是要必須基于對新疾病相關基因的鑒定和篩選；用現有的，針對其它適應證的藥物來治療這些新的疾病，這種方法可以極大降低藥物研發(fā)和治療費用，減短藥物審批周期，造福社會。
另一方面，對于我們中國人來說，有一句俗話，叫做“治未病”，這其實在復雜性狀遺傳研究中是非常有意義的一件事。對于多基因疾病模型，我們有一個很重要的工具叫做多基因風險指數（polygenic risk score），它通過加權總和等算法，概括了許多遺傳變異對個體表型的估計影響。多基因風險指數反映了個體對給定復雜性狀的遺傳易感性，因此可以用作該性狀的預測指標。如果能夠準確預測一個人吸煙飲酒成癮的風險，那么我們就可以提前進行有效干預，這比事后的治療要更加的有效，經濟。而要計算多基因風險指數，就必須要了解哪些基因和這些特定性狀相關，并貢獻了多少影響。這也是我們這種大樣本研究的重要價值所在。
此外，我們的研究另一個非常重要的貢獻就是樣本人群多樣化。以往的大規(guī)模樣本研究主要參與者都是歐洲血統人群，因此學術界和醫(yī)學界都對于類似研究結果在不同人群里的偏差非常擔憂。我們的這次研究非常重要的一個價值就是包含進來高比例的非歐洲裔樣本。首先，我們的結果顯示，盡管不同人群之間的煙酒頻率和強度不同，但遺傳變異對吸煙和飲酒行為的影響在來自不同祖先的群體中非常相似。其次，我們發(fā)現，吸煙和飲酒行為的多基因風險指數預測模型在人群之間不能很好地轉移。用歐洲裔樣本訓練的預測模型在其他血統的人群中預測效果并不好，這也印證了此前學術界和醫(yī)學界的擔憂。
我們的研究已經是針對吸煙和飲酒行為進行的樣本最大和最多元化的遺傳研究，然而，非歐洲血統的樣布數量仍然相對較少。對于未來的研究，我們會進一步納入不同血統的樣本，并開發(fā)出能夠處理大型復雜數據集的機器學習方法。
澎湃科技：人體受煙酒損害的深淺程度是否也與基因有關？
劉大江：這里的答案也是肯定的。其實對于飲酒，長期以來我們一直知道乙醇脫氫酶對于酒精的代謝非常重要，而東亞人群就有大量人存在一種乙醇脫氫酶突變導致他們缺乏將乙醛快速代謝成乙酸鹽的能力，從而更容易臉紅，更容易酒精中毒。那么對于吸煙飲酒這種復雜性狀來說，我們鑒定出了2000多個基因，4000多個遺傳突變，它們中的一部分在代謝和細胞組織修復過程中起著重要的作用，這些基因突變組合在一起，對于不同的個體，肯定會有完全不同的影響。那么對于在相似環(huán)境中的不同個體，他們受到煙酒損害的深淺程度，就會因為遺傳因素有很大的不同。這也是我們研究吸煙喝酒行為中遺傳因子作用的巨大意義所在。