▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯
癌轉(zhuǎn)移一直是癌癥治療中最為頭疼的問題，同時也是癌癥進展中最致命的事件。一旦發(fā)生癌轉(zhuǎn)移，癌細胞就有可能前往任何新的區(qū)域定居。盡管當下已經(jīng)有200多種獲批臨床使用的抗癌藥物，但是很少有藥物能真正阻止癌細胞從原位瘤中脫離和擴散。
其中關(guān)鍵原因就是我們不知道癌細胞究竟是如何突破組織屏障的，由于癌轉(zhuǎn)移基本不可預(yù)測，而轉(zhuǎn)移又發(fā)生在體內(nèi)深處，幾乎超過了現(xiàn)有技術(shù)能觀察和追蹤的水平。“這似乎有點諷刺，它在癌癥中最致命，我們卻了解得最少，”美國杜克大學(xué)的生物學(xué)教授David Sherwood表示。
但據(jù)《發(fā)育細胞》的一項新研究，他和同事找到了一個突破研究障礙的幫手：蠕蟲。研究中使用的秀麗隱桿線蟲在發(fā)育過程中會經(jīng)歷一個特殊的時期，它們的生殖道形成依賴于一種被稱作錨細胞的特殊細胞。這類細胞需要突破致密的組織層，然后才能構(gòu)建出提供交配和產(chǎn)卵的通道。
這一點和癌細胞轉(zhuǎn)移時的情形非常相似，癌細胞在轉(zhuǎn)移時也會在細胞表面形成肉芽狀的突起，這些突起會不斷擠壓組織屏障，最后形成可以供給細胞通過的通道，然后開始實現(xiàn)轉(zhuǎn)移。這其中就有一個非常關(guān)鍵的問題，是什么在供給它們的“突破”行為，如果有辦法抑制這一行為，那么癌細胞的轉(zhuǎn)移計劃就能被提前終止。
研究者利用特殊的顯微鏡對線蟲細胞進行了延時追蹤，主要鎖定的是細胞從旁側(cè)組織中擠出的時候發(fā)生了什么。由于“突破”行為對細胞來說是一項能量消耗極大的工程，因此研究者考慮的是追蹤細胞的ATP水平變化。
這些線蟲的細胞經(jīng)過特殊的基因工程改造后，會表達監(jiān)測ATP水平的感受器，當ATP分子很多的時候便會發(fā)出可供顯微鏡觀測的熒光。結(jié)果，在細胞開始突破組織屏障的時候，突破最前端發(fā)出了極其亮眼的熒光，研究指出這里似乎產(chǎn)生了ATP的爆發(fā)式傾瀉。
在神經(jīng)生長因子（netrin）的信號引導(dǎo)下，大量的線粒體會朝著細胞突破處聚集，這些線粒體生產(chǎn)了不計其數(shù)的ATP。為了阻止這種突破行為，研究者設(shè)法篩選了8300個線蟲基因，他們開始逐個阻止其中的基因表達，然后觀察細胞的突破行為。
在一次又一次測試后，當研究者干擾了fgt-1和fgt-2基因時異常發(fā)生了，細胞不再能夠完成突破行為了。具體來看，這兩個基因編碼的FGT-1和FGT-2蛋白是一類門蛋白，它們會聚集在細胞的邊界，調(diào)控著葡萄糖的跨膜運輸。
在細胞突破時，大量的葡萄糖會因此而涌入細胞內(nèi)部，為線粒體制造ATP提供原料。當fgt-1和fgt-2基因失活時，細胞內(nèi)的葡萄糖和ATP水平都下降了，細胞制造突起的能力也大幅度削弱，至少有1/3的細胞完全停止了突破行為。
“失去葡萄糖，細胞穿越組織的計劃會被打破，”Sherwood教授表示，這也預(yù)示癌轉(zhuǎn)移時可能也存在同樣的弱點，他們推測阻止這種ATP的爆發(fā)式產(chǎn)生，或許就能阻止癌細胞轉(zhuǎn)移，這也是他們下一步計劃探索的研究方向。
參考資料：
[1] From a tiny worm come new clues to how metastatic cancer cells power their deadly spread。 Retrieved Mar 23th， 2022 from https：//medicalxpress.com/news/2022-03-tiny-worm-clues-metastatic-cancer.html
[2] Aastha Garde et al， Localized glucose import， glycolytic processing， and mitochondria generate a focused ATP burst to power basement-membrane invasion， Developmental Cell （2022）。 DOI： 10.1016/j.devcel.2022.02.019
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