近百年來，醫(yī)學界一直認為癌細胞會大量掠奪葡萄糖進行高速代謝，這也是癌癥代謝領域一直以來的經(jīng)典理論。然而最近一項來自美國范德堡大學（Vanderbilt University）的研究顛覆了這個理論。他們發(fā)現(xiàn)，高速消耗葡萄糖的罪魁禍首并非癌細胞本身，而是腫瘤組織中的非癌細胞——主要是被稱為巨噬細胞（macrophages）的免疫細胞。
該研究小組 4 月 7 日發(fā)表在《自然》（Nature）上的論文顯示，腫瘤微環(huán)境中不同類型的細胞會根據(jù)各自的代謝程序消耗不同的營養(yǎng)來源，這一發(fā)現(xiàn)可用于開發(fā)新的癌癥療法和成像策略。
論文通訊作者之一、范德堡大學免疫生物學中心（Vanderbilt Center for Immunobiology）主任 Jeffrey Rathmell 博士介紹說：“癌癥代謝領域在過去 20 年飛速發(fā)展，這一切的基礎是諾貝爾生理學與醫(yī)學獎得主、德國生理學家奧托·瓦博格（Otto Warburg）在 1922 年發(fā)表的一項觀察性研究，即癌細胞會高速消耗葡萄糖?！?/span>
傳統(tǒng)癌癥代謝理論認為，正常分化的細胞主要依靠線粒體的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）為細胞供能，而大多數(shù)癌細胞則依賴于有氧糖酵解（aerobic glycolysis）。上世紀 20 年代，瓦博格和他的研究小組觀察到，與周圍組織相比，癌細胞會消耗大量葡萄糖，并且即使在氧含量足以支持線粒體通過氧化磷酸化供能的情況下，癌細胞也傾向于將葡萄糖酵解成乳酸，以獲取能量。瓦博格還做出了進一步推測，認為線粒體功能異常可能是癌細胞糖酵解率更高的原因，也是癌癥發(fā)展的主要誘因之一。這一發(fā)現(xiàn)為癌癥代謝領域奠定了基礎，也由此被命名為“瓦博格效應”（Warburg effect）。然而，隨后的大量研究表明，大多數(shù)癌細胞的線粒體功能并未受損，這表明癌細胞的有氧糖酵解可能存在其他解釋。
對此，Jeffrey Rathmell 指出：“現(xiàn)如今，我們知道腫瘤組織中包含許多類型的細胞，且令人驚訝的是，非癌細胞實際上才是腫瘤中主要的葡萄糖消耗者?！?/span>
瓦博格效應也是現(xiàn)代醫(yī)學利用正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission tomography，PET）對腫瘤組織成像的基礎。這種方法使用葡萄糖的放射性示蹤劑（FDG），根據(jù)癌細胞的葡萄糖代謝情況來“點亮”癌細胞，幫助醫(yī)生精準定位。然而，F(xiàn)DG-PET 并不總能讓臨床醫(yī)生獲得他們想要的結(jié)果。
論文的另一位通訊作者、范德堡大學醫(yī)學系主任 W。 Kimryn Rathmell 表示：“這么多年來我一直對 PET 掃描結(jié)果是否準確抱有疑問。因為根據(jù)我對生物學的了解，我所研究的腎癌應該在 PET 成像中顯示高亮，但實際情況并非如此。到底是哪些細胞正在消耗葡萄糖，這個問題 Jeffrey 和我討論過許多次：是癌細胞，還是免疫細胞？它們是如何融合在一起的？你能想象得到我們討論得有多熱烈?！?/span>
他們的兩名博士研究生 Bradley Reinfeld 和 Matthew Madden 接受了挑戰(zhàn)，并且得到了一些問題的答案。從概念上講，他們用了個簡單的辦法：對患有腫瘤的小鼠使用 PET 示蹤劑，然后將腫瘤組織分離出來，使用細胞表面標記蛋白（cell surface marker proteins）和流式細胞儀（flow cytometry）將其按照細胞類型分類，接著測量細胞中的放射性。
研究小組使用了兩種不同的 PET 示蹤劑，一種用于追蹤葡萄糖，一種用于追蹤另一種細胞營養(yǎng)物質(zhì)谷氨酰胺（glutamine）。他們還使用了包括結(jié)直腸癌、腎癌和乳腺癌在內(nèi)的六種不同腫瘤模型。在每種情況下，他們發(fā)現(xiàn)髓系免疫細胞（主要是巨噬細胞）所攝取的葡萄糖最多，其次是 T 細胞和癌細胞。相較之下，消耗谷氨酰胺最多的則是癌細胞。
Madden 對此表示：“我們認為這是一種廣泛存在于各種癌癥類型中的普遍現(xiàn)象?！?/span>
進一步的研究發(fā)現(xiàn)，導致葡萄糖和谷氨酰胺攝取存在差異的并非營養(yǎng)物質(zhì)不足，而是特定的細胞信號通路。這與腫瘤微環(huán)境中癌細胞與免疫細胞之間存在代謝競爭的主流觀點形成了鮮明對比。Madden 指出：“人們一直認為是癌細胞消耗了所有的葡萄糖，因此導致免疫細胞無法獲得足夠的葡萄糖，從而無法發(fā)揮作用。我們的數(shù)據(jù)表明，營養(yǎng)供給并沒有受限。相反，細胞按程序消耗某些營養(yǎng)物質(zhì)，且存在營養(yǎng)分配機制：癌細胞吸收谷氨酰胺和脂肪酸；免疫細胞吸收葡萄糖?！?/span>
Reinfeld 說，了解到腫瘤微環(huán)境中的細胞使用不同的營養(yǎng)物質(zhì)后，“可能會推動靶向特定類型細胞的新型癌癥療法誕生，對腫瘤組織進行更精準的成像也可能實現(xiàn)。” Kimryn Rathmell 補充道：“我們現(xiàn)在有了更先進的 PET 放射性示蹤劑，是時候考慮在病人身上測試氟化谷氨酰胺或其他營養(yǎng)物質(zhì)探針了?！?/span>
這些發(fā)現(xiàn)對于解釋 FDG-PET 的成像結(jié)果也很重要，Kimryn 表示：“我們一直在使用 FDG-PET 掃描技術，因此我們需要對從中獲得的信息有足夠準確的認識。我們用它來判斷腫瘤反應，但它也可能顯示的是炎癥反應而不是腫瘤反應。”#p#分頁標題#e#
Jeffrey Rathmel 指出，Reinfeld 和 Madden 參與了這個合作項目的每個實驗，他們還聯(lián)系了在“醫(yī)學科學家培訓項目”（Medical Scientist Training Program）中的其他同學，為研究尋找更多的腫瘤模型。他評價道：“這是一次充滿活力和樂趣的合作?！?/span>
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