在對抗艾滋病的漫長斗爭中，微積分曾發(fā)揮過關(guān)鍵作用：畢業(yè)于加州理工學(xué)院物理學(xué)系的何大一正是利用數(shù)學(xué)計(jì)算，糾正了生物醫(yī)學(xué)界對艾滋病的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，他和同事的計(jì)算結(jié)果讓醫(yī)生們認(rèn)識(shí)到，HIV并不存在什么休眠期，而是從感染開始，免疫系統(tǒng)就在激烈地與HIV搏斗，因此越早用藥越好。而且，著名的雞尾酒療法，也就是3種藥物聯(lián)用才能防止HIV產(chǎn)生耐藥性，也是源自何大一和同事的數(shù)學(xué)計(jì)算。
撰文 | 史蒂文·斯托加茨（Steven Strogatz）
翻譯 | 任燁
盡管微分是思維的虛構(gòu)產(chǎn)物，但自從萊布尼茨發(fā)明微分以來，它們就以非虛構(gòu)的方式深刻地影響著我們的世界、社會(huì)和生活。接下來我們通過一個(gè)現(xiàn)代的例子，看看微分在幫助人們理解和防治HIV方面起到的支持作用。
從20世紀(jì)80年代起，一種神秘的疾病每年在美國導(dǎo)致幾萬人死亡，在全世界造成數(shù)十萬人死亡。盡管沒有人知道它是什么、來自哪里或者由什么引發(fā)，但它的影響卻顯而易見。它會(huì)嚴(yán)重削弱患者的免疫系統(tǒng)，使他們變得易受罕見癌癥、肺炎和機(jī)會(huì)性感染的侵害。這種疾病的致死過程緩慢、痛苦，還會(huì)損毀患者的容貌。醫(yī)生稱其為獲得性免疫缺陷綜合征或者艾滋?。ˋIDS），它讓患者和醫(yī)生都備感絕望，因?yàn)楦究床坏街斡南Ｍ?/span>
基礎(chǔ)研究表明，引發(fā)艾滋病的罪魁禍?zhǔn)资?/span>反轉(zhuǎn)錄病毒。它的致病機(jī)制非常陰險(xiǎn)：病毒攻擊并感染被稱作輔助性T細(xì)胞的白細(xì)胞，這類細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分。一旦進(jìn)入T細(xì)胞，病毒就會(huì)操縱細(xì)胞的遺傳機(jī)制，并利用它們制造更多的病毒。然后，這些新的病毒顆粒從細(xì)胞中逃脫，“免費(fèi)搭乘”血流及其他體液，去尋找和感染更多的T細(xì)胞。人體免疫系統(tǒng)對這種侵襲做出的反應(yīng)是，試圖將血液中的病毒顆粒清除出去，并盡可能地消滅感染了病毒的T細(xì)胞。在這個(gè)過程中，免疫系統(tǒng)也殺死了自身的一個(gè)重要組成部分。
第一種獲批用于治療艾滋病的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物出現(xiàn)于1987 年。盡管它們通過干擾操縱過程減慢了HIV的感染速度，但并不像預(yù)期的那樣有效，而且病毒常會(huì)對它們產(chǎn)生抗性。1994年出現(xiàn)了另一類藥物——蛋白酶抑制劑，這類藥物通過干擾新產(chǎn)生的病毒顆粒，阻止它們成熟和使它們不具備傳染性來抑制HIV。雖然蛋白酶抑制劑也無法治愈艾滋病，但對患者而言它們已經(jīng)是天賜之物了。
蛋白酶抑制劑問世后不久，由何大一博士（曾就讀于加州理工學(xué)院物理學(xué)專業(yè)，應(yīng)該對微積分很熟悉）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)和數(shù)學(xué)免疫學(xué)家艾倫·佩雷爾森合作開展的一項(xiàng)研究，改變了醫(yī)生對HIV的看法，也徹底改變了他們的治療方式。在何大一與佩雷爾森的這項(xiàng)研究之前，人們認(rèn)為未經(jīng)治療的HIV感染通常會(huì)經(jīng)歷3個(gè)階段：歷時(shí)幾周的急性初期，最長可達(dá)10 年的慢性和無癥狀期，艾滋病末期。
在第一階段，也就是一個(gè)人感染HIV后不久，他會(huì)表現(xiàn)出發(fā)燒、皮疹和頭痛等流感樣癥狀，血流中的輔助性T細(xì)胞（也被稱為CD4細(xì)胞）的數(shù)量驟降。T細(xì)胞的正常數(shù)量是每立方毫米血液中約有1 000個(gè)，而在HIV感染初期T細(xì)胞數(shù)量會(huì)降至幾百個(gè)。由于T細(xì)胞能幫助身體對抗感染，所以它們的損耗會(huì)嚴(yán)重削弱免疫系統(tǒng)。與此同時(shí)，血液中的病毒顆粒數(shù)量（病毒載量）猛增，之后隨著免疫系統(tǒng)開始對抗HIV感染而下降。于是，流感樣癥狀消失，患者感覺好多了。
在第一階段結(jié)束后，病毒載量令人疑惑不解地穩(wěn)定在一個(gè)可以維持多年的水平上，醫(yī)生將這個(gè)水平稱為“調(diào)定點(diǎn)”。一個(gè)未經(jīng)治療的患者可能會(huì)存活10年，除了持續(xù)性的病毒載量和緩慢下降的低T細(xì)胞數(shù)量外，沒有任何HIV相關(guān)癥狀和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。但最終無癥狀期結(jié)束，艾滋病發(fā)病，這一階段的特征是T細(xì)胞數(shù)量進(jìn)一步減少而病毒載量激增。未經(jīng)治療的患者一旦病情發(fā)展成完全型艾滋病，機(jī)會(huì)性感染、癌癥和其他并發(fā)癥通常會(huì)導(dǎo)致他們在兩三年內(nèi)死亡。
解開這個(gè)謎團(tuán)的關(guān)鍵，就在于HIV感染長達(dá)10年的無癥狀期。這是怎么回事呢？HIV是潛伏在人體內(nèi)嗎？我們已經(jīng)知道有些病毒會(huì)在人體內(nèi)潛伏，比如，生殖器皰疹病毒能潛伏在神經(jīng)節(jié)中以躲避免疫系統(tǒng)的攻擊；水痘病毒能在神經(jīng)細(xì)胞中潛藏多年，有時(shí)還會(huì)引發(fā)帶狀皰疹。而對于HIV感染，我們不知道它為什么會(huì)有潛伏期，但何大一和佩雷爾森的研究讓這個(gè)問題的答案浮出了水面。
在1995年的一項(xiàng)研究中，出于探測而非治療的目的，他們給患者服用了蛋白酶抑制劑。這推動(dòng)患者的身體偏離了調(diào)定點(diǎn)，也讓何大一和佩雷爾森有史以來第一次跟蹤到免疫系統(tǒng)對抗HIV的動(dòng)態(tài)過程。他們發(fā)現(xiàn)，在服用蛋白酶抑制劑后，所有患者血流中的病毒顆粒數(shù)量都呈指數(shù)下降。血流中的病毒顆粒每兩天就會(huì)被免疫系統(tǒng)清除掉一半，這樣的衰減率令人難以置信。
佩雷爾森和何大一利用微分學(xué)為這種指數(shù)式衰減建模，并從中提取出其驚人的效果。他們用未知函數(shù)V（t）表示血液中不斷變化的病毒濃度，其中t表示施用蛋白酶抑制劑后經(jīng)過的時(shí)間。然后，他們假設(shè)在無窮小的時(shí)間間隔（dt）內(nèi)，病毒濃度會(huì)發(fā)生多大的改變（dV）。他們的數(shù)據(jù)表明，每天血液中都有恒定比例的病毒被清除，當(dāng)據(jù)此外推無窮小的時(shí)間間隔（dt）內(nèi)的情況時(shí)，這個(gè)比例也許會(huì)保持不變。由于dV/V是病毒濃度的比例變化，所以他們的模型可以表示成下面的方程：#p#分頁標(biāo)題#e#
其中，比例常數(shù)c是清除率，它衡量的是身體清除病毒的速度有多快。
上面的方程是一個(gè)典型的微分方程，它把微分dV與V及經(jīng)過時(shí)間的微分dt聯(lián)系在一起。通過運(yùn)用基本定理對方程兩邊積分，佩雷爾森和何大一解出了V（t），并發(fā)現(xiàn)它滿足：
其中，V0是初始病毒載量，ln表示自然對數(shù)（牛頓和墨卡托在17 世紀(jì)60 年代研究過這種對數(shù)函數(shù)）。求這個(gè)函數(shù)的反函數(shù)可得：
其中，e是自然對數(shù)的底，這證明了模型中的病毒載量的確呈指數(shù)式衰減。最終，通過用指數(shù)式衰減曲線去擬合他們的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，何大一和佩雷爾森估算出之前未知的清除率c 的值。
而對那些喜歡導(dǎo)數(shù)勝過微分的人來說，該模型的方程可以改寫為：
在這里，dV/dt 是V的導(dǎo)數(shù)，它衡量的是病毒濃度增長或下降的速度有多快。導(dǎo)數(shù)為正值表示增長，導(dǎo)數(shù)為負(fù)值則表示下降。由于濃度V是正值，所以–cV必定為負(fù)值，導(dǎo)數(shù)也必定為負(fù)值，這意味著病毒濃度必然下降，就像我們在實(shí)驗(yàn)中看到的一樣。此外，dV/dt 與V之間的正比關(guān)系意味著，V越接近0，病毒濃度的下降速度就越慢。直觀地說，V緩慢下降的情況就好比你先往水槽里灌滿水再向外排水，水槽里剩下的水越少，水的排出速度就越慢，因?yàn)閷⑺蛳峦频膲毫υ絹碓叫?。在這個(gè)類比中，病毒數(shù)量就像水一樣，而免疫系統(tǒng)清除病毒的過程則像水槽向外排水一樣。
在為蛋白酶抑制劑的效果建模后，何大一和佩雷爾森對他們的方程進(jìn)行了修正，以便描述在施用藥物前病毒載量的情況。他們認(rèn)為方程會(huì)變成：
在這個(gè)方程中，P指在未受抑制的情況下新病毒顆粒的產(chǎn)生速度，它是當(dāng)時(shí)的另一個(gè)重要的未知量。何大一和佩雷爾森設(shè)想在施用蛋白酶抑制劑之前，被感染的細(xì)胞每時(shí)每刻都在釋放新的感染性病毒顆粒，然后它們又會(huì)感染其他細(xì)胞，以此類推。這種燎原之勢正是HIV具有巨大毀滅性的原因。
但在無癥狀期，病毒的產(chǎn)生和它們被免疫系統(tǒng)清除之間顯然存在著一種平衡狀態(tài)。在調(diào)定點(diǎn)，病毒的產(chǎn)生速度和被清除速度同樣快，這為病毒載量為何能多年保持不變提供了新的見解。用水槽里的水來類比的話，這種情況就像你同時(shí)打開水龍頭和排水口一樣。當(dāng)流出量等于流入量時(shí)，水槽里的水將會(huì)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。
在調(diào)定點(diǎn)，病毒濃度不變，所以它的導(dǎo)數(shù)必定為0，即dV/dt = 0。于是，穩(wěn)態(tài)病毒載量V0 滿足：
何大一和佩雷爾森利用上面這個(gè)簡單的方程，估算出一個(gè)極其重要的數(shù)字，那就是免疫系統(tǒng)每天清除的病毒顆粒數(shù)量為10億個(gè)，而在此之前人們沒有辦法測量它。
這個(gè)數(shù)字出人意料，也著實(shí)驚人。它表明，在看似平靜的10年無癥狀期內(nèi)，患者體內(nèi)持續(xù)發(fā)生著一場大規(guī)模的戰(zhàn)爭。每一天，免疫系統(tǒng)都會(huì)清除10億個(gè)病毒顆粒，而被感染的細(xì)胞則會(huì)釋放出10億個(gè)新的病毒顆粒。免疫系統(tǒng)全力以赴地和病毒展開了激烈的較量，戰(zhàn)爭似乎進(jìn)入了膠著狀態(tài)。
1996年，何大一、佩雷爾森和他們的同事展開了一項(xiàng)后續(xù)研究，旨在更好地處理他們在1995年發(fā)現(xiàn)卻未能解決的問題。這次他們收集了在施用蛋白酶抑制劑后的更短時(shí)間間隔內(nèi)的病毒載量數(shù)據(jù)，因?yàn)樗麄兿氆@得更多關(guān)于藥物吸收、分布和滲透進(jìn)入靶細(xì)胞時(shí)發(fā)生的初始滯后現(xiàn)象的信息。在用藥后，研究團(tuán)隊(duì)每兩小時(shí)測量一次患者的病毒載量，直到第6 個(gè)小時(shí)；然后每6小時(shí)測量一次，直到第2天；之后每天測量一次，直到第7 天。在數(shù)學(xué)方面，佩雷爾森對微分方程模型進(jìn)行了改進(jìn)，將滯后現(xiàn)象納入其中，并追蹤了另一個(gè)重要變量——被感染的T細(xì)胞數(shù)量——的動(dòng)態(tài)變化過程。
當(dāng)研究人員重新做了實(shí)驗(yàn)，用數(shù)據(jù)去擬合模型的預(yù)測結(jié)果，并再次估算模型參數(shù)時(shí)，他們得到了比以前更加令人震驚的結(jié)果：每天產(chǎn)生而后又從血流中被清除的病毒顆粒多達(dá)100 億個(gè)。而且，他們發(fā)現(xiàn)被感染的T細(xì)胞的壽命只有兩天左右。雖然T細(xì)胞損耗是HIV感染和艾滋病的主要特征，但它們短得驚人的壽命卻使這個(gè)謎題變得更加撲朔迷離。#p#分頁標(biāo)題#e#
有關(guān)HIV的驚人復(fù)制速度的發(fā)現(xiàn)，改變了醫(yī)生治療HIV陽性患者的方式。在何大一和佩雷爾森開展相關(guān)研究之前，內(nèi)科醫(yī)生要等到HIV結(jié)束所謂的休眠后，才會(huì)給患者開抗病毒藥物。他們的想法是，在患者的免疫系統(tǒng)真正需要幫助之前保存實(shí)力，因?yàn)椴《境?huì)對藥物產(chǎn)生抗性，到那時(shí)就無計(jì)可施了。所以人們普遍認(rèn)為，等到患者的病情發(fā)展后再進(jìn)行治療是更明智的做法。
然而，何大一和佩雷爾森的研究完全顛覆了這種觀念：HIV并不存在休眠狀態(tài)，而是每時(shí)每刻都在和人體進(jìn)行著激烈的戰(zhàn)斗，因此從關(guān)鍵的感染初期起，免疫系統(tǒng)就需要盡快得到它能獲得的一切幫助。現(xiàn)在我們很清楚為什么沒有一種藥物能長期起效，因?yàn)椴《镜膹?fù)制和突變速度都十分迅速，以至于它們總能找到逃避幾乎所有治療藥物的方法。
必須聯(lián)合使用多少種藥物才能打垮和抑制HIV，佩雷爾森運(yùn)用數(shù)學(xué)工具對這個(gè)問題進(jìn)行了定量估計(jì)。通過將HIV的測定突變率、基因組大小，以及最新估算出的每天產(chǎn)生的病毒顆粒數(shù)量等因素考慮在內(nèi)，他用數(shù)學(xué)方法證明了在其基因組內(nèi)的所有堿基上，HIV每天會(huì)多次發(fā)生各種可能的突變。即使是單一的突變也有可能產(chǎn)生抗藥性，因此單一藥物療法成功的希望十分渺茫。盡管同時(shí)使用兩種藥物的起效概率較高，但佩雷爾森的計(jì)算顯示，在所有可能的雙重突變中，有相當(dāng)一部分也會(huì)每天發(fā)生。不過，聯(lián)合使用三種藥物的話，HIV就很難取勝了。計(jì)算結(jié)果表明，HIV能夠同時(shí)發(fā)生必要的三重突變以逃避三聯(lián)療法22的概率大約是千萬分之一。
何大一及其同事在臨床研究中對HIV感染者進(jìn)行了三聯(lián)雞尾酒療法測試，并取得了相當(dāng)顯著的效果。在兩周內(nèi)，患者血液中的病毒水平下降為原來的1%左右；在接下來的一個(gè)月內(nèi)，則檢測不到病毒了。
這并不是說HIV被根除了。不久后的研究顯示，如果患者暫停治療，病毒就會(huì)氣勢洶洶地卷土重來。問題在于，HIV可以隱藏在人體各處。它能藏匿于藥物無法輕易滲透的庇護(hù)所，或者藏身于HIV潛伏感染的細(xì)胞中并停止復(fù)制，這是一種躲避治療的狡猾方法。在任何時(shí)候，這些休眠細(xì)胞都有可能蘇醒并開始制造新病毒。這就是為什么對HIV陽性患者來說堅(jiān)持服用藥物很重要，即使他們的病毒載量很低或檢測不到。
盡管三聯(lián)療法不能治愈HIV，但卻把它變成了一種可以控制的慢性病，至少對那些有條件治療的人來說是這樣的。它給這種令人絕望的疾病帶來了治愈的希望。
1996年，何大一博士被評選為《時(shí)代周刊》的年度風(fēng)云人物。2017年，艾倫·佩雷爾森因?yàn)椤敖o理論免疫學(xué)帶來了真知灼見并挽救了生命的深遠(yuǎn)貢獻(xiàn)”，獲得了美國物理學(xué)會(huì)的馬克斯·德爾布呂克獎(jiǎng)。目前，他仍在利用微積分和微分方程進(jìn)行病毒動(dòng)態(tài)分析。佩雷爾森最新的研究與丙型肝炎有關(guān)，這種病毒在全世界影響了約1.7億人，是肝炎肝硬化和肝癌的主要致病因素，每年導(dǎo)致35萬人死亡。2014年，在佩雷爾森的數(shù)學(xué)方法的幫助下，丙型肝炎的新療法被研發(fā)出來，就像每天服用一次藥片一樣安全簡單。令人難以置信的是，新療法治愈了幾乎所有的丙型肝炎患者。