撰文 | 王立銘
導讀
你好，我是王立銘。2025年2月6日，第72期巡山報告又和你見面了。
這期報告的主題是美國吉利德科學（Gilead Sciences）開發(fā)的一款長效艾滋病“疫苗”，來那帕韋（Lenacapavir）。你可能注意到，這里我們講到來那帕韋的時候，給疫苗兩字打上了引號。這是因為，嚴格來說，來那帕韋是一款通過干擾艾滋病毒復(fù)制來預(yù)防感染的藥物，而不是傳統(tǒng)意義上通過激發(fā)免疫記憶來防病的疫苗。
這款革命性的產(chǎn)品，在2024年7月和11月揭曉的兩個臨床試驗中取得了驚人的療效。并且，它還在2024年12月22日和2025年1月2日，分別獲得了美國藥監(jiān)局和中國藥監(jiān)局的上市許可，用于艾滋病預(yù)防。這項研究可謂是艾滋病預(yù)防領(lǐng)域的一次重大突破，可能會徹底改變?nèi)蚍揽匕滩〉姆绞?，所以特別值得我們好好關(guān)注一下。這期報告，我們就來仔細梳理一下來那帕韋的研發(fā)歷程和臨床數(shù)據(jù)，看看它是如何一步步走到今天的。
艾滋病毒和艾滋病的基本概念
首先，還是要簡單介紹一下HIV和AIDS這一對概念。
HIV就是人們常說的艾滋病毒，正式名稱是人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus），是一種能夠?qū)ｉT感染人體特定免疫細胞的病毒。這種病毒大概率來源于非洲生活的靈長類動物，并在大約100年前獲得了在人類世界中傳播的能力[1]。在1980年代，美國和法國的科學家終于揭開了它的神秘面紗，首次發(fā)現(xiàn)并描述了HIV。實際上，HIV病毒顆粒是一個直徑大約120納米的二十面體，從外到內(nèi)分成三層，最外層是病毒的外膜，來自宿主細胞的細胞膜；中間層是病毒蛋白質(zhì)形成的致密衣殼；病毒基因組RNA分子則隱藏在衣殼內(nèi)部[2]。
而AIDS則是人們常說的艾滋病，正式名稱是獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome），它是由艾滋病毒感染人體所引起的疾病。我們來簡單介紹一下，艾滋病毒是如何導致艾滋病發(fā)病的：艾滋病毒進入人體后，會利用外膜上的特殊蛋白質(zhì)分子，精準地鎖定并入侵免疫細胞。接著，病毒將自己的RNA基因組釋放到免疫細胞內(nèi)部，通過逆轉(zhuǎn)錄過程轉(zhuǎn)化為DNA，并整合到宿主細胞的基因組中。在免疫細胞內(nèi)，病毒不斷復(fù)制、繁殖，最終導致免疫細胞的死亡，從而嚴重削弱了免疫系統(tǒng)。需要注意的是，艾滋病毒感染到艾滋病發(fā)病之間，往往有幾年甚至十幾年的潛伏期。這段時間內(nèi)，病毒會在人體中持續(xù)復(fù)制，不斷破壞免疫細胞，最終導致人體免疫系統(tǒng)的徹底崩潰。到這個階段，各種原本看似人畜無害的病原體，從細菌到真菌，從寄生蟲到病毒，都會在人體中展示出驚人的破壞力，并最終導致患者的死亡。
自1980年代艾滋病開啟全球大流行至今，已經(jīng)有超過8000萬人感染艾滋病毒，超過4000萬人死于艾滋病。特別是在艾滋病毒的發(fā)源地非洲，艾滋病毒在青壯年群體中的感染率動輒超過10%甚至更高，嚴重威脅了這塊古老大陸的社會和經(jīng)濟發(fā)展前景。因此，阻斷艾滋病毒干擾，掃除艾滋病威脅，既是重要的醫(yī)學問題，也是重要的社會問題。
對抗艾滋病毒的挑戰(zhàn)與藥物突破
而在對抗艾滋病毒的歷程中，盡管科學家們不斷嘗試突破，但面臨的挑戰(zhàn)仍然很大。
目前，阻斷病毒感染最有效的辦法是開發(fā)疫苗。這種方案其實早有成熟的先例。比如，人類已經(jīng)通過疫苗成功消滅了天花病毒的威脅，并且在全球范圍內(nèi)大幅度減少了脊髓灰質(zhì)炎病毒的傳播，根除它已近在眼前。但很遺憾的是，針對艾滋病毒的疫苗開發(fā)卻步履維艱，頻頻失敗。2009年，一款被人們寄予厚望的疫苗在泰國進行的RV144試驗中看到了部分預(yù)防效果，一時引起了巨大的輿論波瀾[3]，但后續(xù)的數(shù)據(jù)分析卻顯示，它的效果并不盡如人意；到2020年，一款設(shè)計思路類似的疫苗，又在南非進行的HVTN702中慘遭滑鐵盧[4]。事后歸因，研究者們認為，艾滋病毒的許多生物學特征，例如表面結(jié)構(gòu)、復(fù)制和感染方式等等，天然就是疫苗的克星。
既然疫苗這條路走不通，剩下的就只有藥物了?？陀^來說，過去三四十年間人類已經(jīng)開發(fā)出了許多針對艾滋病毒的藥物，有的藥物通過抑制艾滋病毒的基因組RNA復(fù)制來阻止病毒擴散（逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如齊多夫定）；有的抑制艾滋病毒的蛋白酶活動，從而干擾艾滋病毒的組裝（蛋白酶抑制劑，例如利托那韋）；有的可以阻止艾滋病毒進入免疫細胞（例如恩夫韋地）。正是基于這些藥物的組合，誕生了著名的“雞尾酒療法”。這套療法由美國華裔科學家何大一在1990年代提出，將機制不同的幾種艾滋病藥物混合使用，以最大程度地抑制病毒活動，保護人體免疫機能[5]。
在雞尾酒療法的加持下，持續(xù)接受妥善治療的艾滋病毒感染者，可以獲得和常人相差不大的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。但藥物存在的問題也很突出：和一針下去管很久的疫苗不同，藥物無法徹底清除艾滋病毒，需要終身按時按量服用。與此同時，患者還需要根據(jù)耐藥性和副作用去定期調(diào)整藥物組合。對患者來說，這無疑是巨大的經(jīng)濟和生活負擔，在不發(fā)達國家尤其如此。
值得注意的是，在預(yù)防性的疫苗和治療性的藥物之間，還有第三條路取得了巨大的突破，那就是利用藥物進行所謂的暴露前預(yù)防（PrEP, Pre-Exposure Prophylaxis）。這里我們先來簡單介紹一下，什么是暴露前預(yù)防。這個詞的含義是，對于那些還沒有感染病毒、但生活在容易感染病毒的環(huán)境中的人，使用藥物來避免他們被感染。打個比方，如果一個女性尚未感染艾滋病毒，但她的配偶卻已經(jīng)是艾滋病毒感染者，那么前者就有可能在性生活中被后者感染。如果存在有效的暴露前預(yù)防藥物，前者就可以安全生活不被感染。說起來這個詞好像有點繞口，但我舉個例子你肯定就能明白：著名的流感“神藥”達菲（奧司他韋/oseltamivir），除了能用于流感治療，也能提供流感的暴露前預(yù)防。因此，在流感高發(fā)的季節(jié)，經(jīng)常要和流感病人打交道的醫(yī)護工作者，就可以通過服用達菲來預(yù)防感染[6]。
實際上，說到這你可能很容易聯(lián)想到，如果將用于治療艾滋病的藥物在感染前就常規(guī)服用，也許能夠?qū)崿F(xiàn)暴露前預(yù)防的效果。因為在艾滋病毒進入人體初期，病毒含量還非常低，只要有效地阻止了病毒的復(fù)制和傳播，人體免疫系統(tǒng)就能有效識別和殺死數(shù)量有限的病毒。事實也確實如此，比如兩款已經(jīng)批準上市的艾滋病暴露前預(yù)防藥物，TDF和TAF，就是這樣的工作原理。這兩種藥物都是由恩曲他濱（emtricitabine）和不同形式的替諾福韋（tenofovir）組成的復(fù)方制劑，二者均為艾滋病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。研究證明，只要每天按時服用這些藥物，就能將艾滋病毒感染的風險降低99%。
這個思路聽起來似乎很美，但仔細琢磨一下則不然。讓一個健康人每天都按時吃藥、而且還是存在不少副作用的藥，本身就是個反人性的任務(wù)。一不留神就可能錯過服藥，再懶一懶可能就三天打魚兩天曬網(wǎng)了。更別提，和艾滋病感染者一起生活并不一定會被傳染——比如男女之間的陰道性交，感染風險甚至不到0.1%。在這種情況下，讓那些暴露在潛在危險中的健康人年復(fù)一年地堅持吃藥，確實是件很難做到的事。
說到這里其實出路也已經(jīng)非常明確了：暴露前預(yù)防這條路已經(jīng)被證明技術(shù)上可行，唯一的問題是天天服藥反人性。那么，如果能開發(fā)一款藥物，用一次，幾個月、幾年甚至更長時間內(nèi)都能實現(xiàn)暴露前預(yù)防，那艾滋病的傳播問題在很大程度上就能被解決了。
來那帕韋：長效預(yù)防藥物的創(chuàng)新
可喜可賀的是，本期報告的主角來那帕韋正是這么一款藥物。它由美國吉利德公司開發(fā)，最初的角色是一款艾滋病治療性藥物。但和上面咱們討論過的幾類藥物不同，它的作用機制比較獨特，它能夠精準地嵌入艾滋病毒衣殼蛋白之間，阻止艾滋病毒顆粒的組裝[7]。2022年，美國藥監(jiān)局批準了這款藥物上市，用于艾滋病患者治療。
與此同時，吉利德科學的研究者們還發(fā)現(xiàn)，這款藥物在人體中的清除速度很慢，半衰期很長，一次皮下注射能維持超過24周的有效劑量。這個發(fā)現(xiàn)，順理成章地向人們展示了來那帕韋作為一款長效暴露前預(yù)防藥物的巨大潛力。因此在2021年，吉利德同步開啟了多個3期臨床試驗，Purpose 1-4，測試來那帕韋作為暴露前預(yù)防藥物的作用。
幾個研究都是經(jīng)典的隨機雙盲多中心臨床試驗，但針對的是不同的艾滋病高危群體。例如Purpose 1針對的是生活在非洲艾滋病高發(fā)地區(qū)的順性別年輕女性（也就是說受試者是女性，同時有男性性伴侶），而Purpose 2則包含多個類別：順性別同性戀男性（男性，且自認為男性，并有男性性伴侶）；轉(zhuǎn)性別男性和女性；以及非二元性別者（也就是無法用男女兩性進行自我定義的人），Purpose 4則針對吸毒者，等等。
2024年7月，Purpose 1的臨床數(shù)據(jù)率先發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》[8]。沒有被艾滋病毒感染的超過5000名健康受試者按照2:2:1的比例分為三組，第一組每半年接受來那帕韋一次皮下注射、第二和第三組需要每日口服TAF或TDF。在1年觀察期內(nèi)，TAF組有39人被發(fā)現(xiàn)艾滋病毒感染，TDF組有16人感染，感染率分別是2.92/100人-年和1.69/100人-年，和當?shù)厣鐣幕鶞矢腥韭氏嗖畈淮螅?.41/100人-年）。而接受來那帕韋注射的人群實現(xiàn)了0感染，感染率顯著低于社會基準以及口服藥物。
2024年11月，Purpose 2 的臨床數(shù)據(jù)也發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》[9]，并取得了類似的良好效果。3000多位健康受試者按2:1分組，前者接受來那帕韋注射，而后者需每日口服TDF。在觀察期內(nèi)，第一組有2人感染，感染率為0.1/100人-年，而第二組有9人感染，感染率為0.93/100人-年。作為參照，當?shù)氐幕鶞矢腥韭始s為2.37/100人-年。
一句話總結(jié)，這兩項臨床研究證明了只需要半年注射一針，來那帕韋就能非常有效地預(yù)防艾滋病毒感染。相比每天吃藥的TAF/TDF方案，來那帕韋在提高患者依從性方面有了巨大的進步，如果真能大面積推廣和堅持使用，艾滋病的大流行真有可能被終結(jié)。另外值得注意的是，這個領(lǐng)域還不光是來那帕韋這根獨苗在耕耘。早在2021年，來自美國ViiV Healthcare公司的藥物卡博特韋（cabotegravir）已經(jīng)獲批上市，每兩個月注射一針，也可以有效地實現(xiàn)艾滋病毒的暴露前預(yù)防[10][11]。一旦這層窗戶紙被捅破，未來更強力、更長效的暴露前預(yù)防藥物有可能還會出現(xiàn)。在我看來，如果能實現(xiàn)每年一針就高效預(yù)防，那推廣起來基本就沒有太大的技術(shù)障礙了。
當然，我們也需要知道，治理任何一種廣泛流行的傳染病，都不僅僅是一個藥物開發(fā)和醫(yī)學問題，更是社會治理的重大課題。艾滋病的大流行不太可能僅僅靠一款藥物終止，因為即便藥物真是神藥，生產(chǎn)、推廣、監(jiān)督使用這款藥物還需要強有力的政府、完善的社會治理體系，以及長期深入的全球合作。相信經(jīng)歷過新冠疫情的我們對此都感同身受。比如很容易想到的問題是，目前來那帕韋針劑的價格高達4萬多美元一年，絕大多數(shù)人根本無法承受；在廣大不發(fā)達國家和地區(qū)，注射劑分發(fā)需要的物流和冷藏設(shè)備大概率也不健全。還有，如何說服高危人群，特別是諸如吸毒者和性工作者這樣的邊緣人群愿意定期接受注射液，也是個難題。要知道，使用避孕套是個更方便和便宜的阻斷艾滋病傳播的手段，但推廣起來照樣困難重重。
但考慮到人類確實通過自己的努力戰(zhàn)勝了天花和脊髓灰質(zhì)炎兩個強敵，我們對人性和人類的未來，也許還可以抱有一些更加美好的期待。
好了，這就是本期巡山報告的全部內(nèi)容。
參考文獻：
[1]https://www.hiv.gov/hiv-basics/overview/history/hiv-and-aids-timeline
[2]https://www.nature.com/articles/nrmicro2747
[3] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0908492
[4] https://www.niaid.nih.gov/news-events/experimental-hiv-vaccine-regimen-ineffective-preventing-hiv
[5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7616996/
[6] https://www.cdc.gov/bird-flu/media/pdfs/2024/07/Oseltamivir-EUI-HCP_1.pdf
[7] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8188729/
[8] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2407001
[9] https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2411858
[10] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101016
[11] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00538-4/fulltext
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