以西醫(yī)的標(biāo)準(zhǔn)來衡量中藥的療效
在現(xiàn)有條件下非常困難
因為目前還沒找到有效的中藥療效評價辦法
日前，國際醫(yī)學(xué)頂刊《柳葉刀》發(fā)表的一項研究，引發(fā)了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。這項研究旨在通過臨床試驗，評估中藥制劑中風(fēng)醒腦液對急性腦出血患者的療效和安全性。這項試驗的結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，沒發(fā)現(xiàn)中風(fēng)醒腦液能改善中重度腦出血患者的生存率、生活質(zhì)量等。
這是《柳葉刀》創(chuàng)刊兩百多年以來，首次發(fā)表中藥雙盲對照試驗。研究共納入1600多位患者，涉及中國26家醫(yī)院。全美中醫(yī)藥學(xué)會會長田海河告訴《中國新聞周刊》，看完這項研究，內(nèi)心喜憂參半?！跋病钡氖?，這項研究的樣本量較大，能發(fā)表在國際頂刊上；“憂”的是，這項研究的結(jié)果是否正確，還有待進一步驗證。
中風(fēng)醒腦液是一種中藥制劑，由國醫(yī)大師、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院主任醫(yī)師陳紹宏研制。該研究由復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院特聘研究員宋莉莉與克雷格·安德森團隊，以及廣東省中醫(yī)院副院長郭建文團隊共同完成。克雷格·安德森是著名臨床神經(jīng)科學(xué)家、世界卒中組織副主席。
11月16日，《中國新聞周刊》致電成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，工作人員表示，目前有需要的話，醫(yī)院仍可開出中風(fēng)醒腦液。11月22日，克雷格·安德森在接受《中國新聞周刊》視頻采訪中談到，研究特意選擇中重度的腦出血患者作為受試者，因為初步數(shù)據(jù)表明，這種中藥可能通過抑制腦部炎癥起作用。而大面積腦出血患者的炎癥反應(yīng)更強?！爱?dāng)然，現(xiàn)在回頭看，也可能藥物對小出血患者更有效，但我們當(dāng)時并不知道?！彼f。
中藥制劑中風(fēng)醒腦液。圖/四川省中醫(yī)醫(yī)院網(wǎng)站
與安慰劑效果無明顯差異
據(jù)“廣東省中醫(yī)院”微信公眾號消息，11月13日，廣東省中醫(yī)院召開中醫(yī)藥治療腦出血臨床研究成果發(fā)布會。郭建文在發(fā)布會上提到，研究采用符合國際規(guī)范的臨床研究，用多中心、隨機、安慰劑雙盲對照設(shè)計，針對腦出血這一危及人類生命的重大疾病開展研究，為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)走向國際開創(chuàng)了范例，下一步將進行新藥開發(fā)研究，確證該藥物的療效，讓更多的腦出血患者用上中醫(yī)藥，獲得更多生存和康復(fù)的希望。
該研究受廣東省重點領(lǐng)域研發(fā)計劃嶺南中醫(yī)藥現(xiàn)代化項目資助，是中藥治腦出血的最大規(guī)模研究。研究已在ClinicalTrials.gov注冊，該網(wǎng)站是當(dāng)前最具國際影響力的臨床試驗注冊機構(gòu)之一。《中國新聞周刊》查詢該網(wǎng)站發(fā)現(xiàn)，該臨床試驗的“簡要概述”一欄寫道，該研究旨在確定中醫(yī)在更大樣本的中重度腦出血患者中的有效性和安全性，并為中醫(yī)臨床腦出血管理指南提供證據(jù)。
這項研究到底發(fā)現(xiàn)了什么？研究顯示，2021年11月—2023年12月，研究人員從國內(nèi)12個省份26家醫(yī)院的9000例患者中，篩選出1648例中度至重度的急性腦出血患者，年齡范圍為大于18歲。最終，1641名急性腦出血患者，依照病情、性別、年齡等，被隨機分配到試驗組和安慰劑組，接受為期28天的治療。這26家醫(yī)院，都屬于三級腦卒中醫(yī)院?；颊叨荚诎l(fā)病的48小時內(nèi)得到了救治，且出現(xiàn)中度至重度的神經(jīng)功能損傷?；颊叩钠骄挲g為67.1歲，30.3％的患者接受過顱內(nèi)減壓手術(shù)。
該研究中，患者平均在發(fā)病20小時后，開始服用中藥口服液或安慰劑。安慰劑的外觀、氣味、口感等方面與中風(fēng)醒腦液基本一致。最終，75.7％的患者完成了80％的療程，60.6％的患者在28天內(nèi)用完了藥物。
研究團隊重點觀察，患者接受治療90天后的表現(xiàn)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者接受治療90天后，沒有顯著差異。對不同血腫量患者的藥效分析中，血腫較大的患者有獲益趨勢。但由于樣本量小，研究者認為這一發(fā)現(xiàn)尚無定論，需要在未來的試驗中加以驗證。
此外，該試驗還驗證了這款中藥的安全性。結(jié)果顯示，用藥治療后的90天隨訪期間，兩組患者的不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，沒有顯著差異。不過，試驗組的腹瀉發(fā)生率是安慰劑組的近兩倍。對此，研究人員認為，這說明藥物含有活性成分，并在一定程度上支持“傳統(tǒng)中藥的主要作用是改善腸道微生物群，并調(diào)節(jié)胃腸道激素”的假說。
前述研究發(fā)表的同時，《柳葉刀》同步刊登了一篇評論，作者是四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副教授吳思緲。該評論文章提到，該臨床試驗中，中風(fēng)醒腦液被鑒定出30種化學(xué)成分。這些成分間可能存在藥代動力學(xué)或藥效學(xué)的協(xié)同作用，將使試驗結(jié)果的解讀變得復(fù)雜。
廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院嶺南腫瘤研究所所長林麗珠對《中國新聞周刊》表示，雖然試驗結(jié)果顯示是陰性，但在她看來，臨床上這一藥物可能是有效果的。這項研究會讓大家認為，大部分中藥的臨床試驗結(jié)果，可能是無效的。
田海河的團隊長期關(guān)注中藥領(lǐng)域的臨床試驗研究，他談到了這項試驗的設(shè)計問題。田海河舉例，比如研究中納入的參與者年齡跨度過大、療效評估時間是否合適、評價標(biāo)準(zhǔn)是否可以反映有意義的功能改善等，這些都可能影響試驗結(jié)果。“這項研究的試驗設(shè)計以及結(jié)論的準(zhǔn)確性，還有待進一步評估?！彼f。
甘肅省中醫(yī)院中藥房工作人員正在調(diào)配中藥。圖/中新
關(guān)于這項試驗設(shè)計引發(fā)的一些討論，克雷格·安德森談道，如果有機會重新設(shè)計研究，研究人員可能只納入65歲以上的患者，而不是≥18歲的患者。
作為院內(nèi)制劑應(yīng)用20余年
中風(fēng)醒腦液在臨床已應(yīng)用有20余年，主要成分為紅參、三七、川芎、大黃，這些藥材被認為具有活血化瘀的功效。這款藥屬于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院的院內(nèi)制劑，也就是說，是醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑，僅能在本單位或醫(yī)療機構(gòu)間調(diào)劑使用。
成都中醫(yī)藥大學(xué)官網(wǎng)發(fā)布的文章介紹，該藥物用于急性腦出血、急性腦梗死患者，飯后口服或鼻飼給藥。腦出血患者一次25毫升，一日4次；腦?；颊咭淮?0毫升，一日4次。
據(jù)公開資料，中風(fēng)醒腦液的研發(fā)者陳紹宏已從醫(yī)50余年。2006年，他被省人民政府評為“四川省首屆十大名中醫(yī)”，2017年被人力資源社會保障部、原國家衛(wèi)計委、國家中醫(yī)藥局評為首屆“全國名中醫(yī)”，2022年7月，被評為全國第四屆國醫(yī)大師。
這一復(fù)方制劑的雛形可追溯至1986年。據(jù)報道，當(dāng)時，陳紹宏在接診一位昏迷的急性腦出血患者時，開出一張11味藥材的處方，經(jīng)過一個月治療后，患者治愈?；谶@一處方，1988年，中風(fēng)醒腦液的課題研究正式立項，并得到原國家科委、國家自然科學(xué)基金的資助。隨后的10年間，處方由最初的11味減到7味再到4味。據(jù)成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院牽頭的一項臨床研究數(shù)據(jù)，從1988年開始的10年時間里，臨床研究結(jié)果表明，僅應(yīng)用中風(fēng)醒腦口服液，治療中、重型急性腦出血患者125例，總有效率為82.40％。項目驗收時，專家組認為，該研究“達到國內(nèi)同類研究領(lǐng)先水平”。
2011年，成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院另一項關(guān)于中風(fēng)醒腦液治療急性腦出血的臨床研究數(shù)據(jù)公布。這項研究中，2005年11月—2009年10月，共213名病例被納入，最終對試驗組和對照組患者按性別、年齡、出血量、病情程度、伴發(fā)病等因素，進行比較分析。該研究的療效評定，以觀察用藥后28天為限。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗組的療效優(yōu)于對照組。
據(jù)《中國醫(yī)藥報》報道，陳紹宏團隊制定的出血性中風(fēng)診療方案，2009年由國家中醫(yī)藥管理局組織在全國33家單位驗證，結(jié)果顯示，能明顯降低腦出血患者的病死率和致殘率。關(guān)于中風(fēng)醒腦液治療急性腦出血機理，前述兩項研究均提到，動物實驗中，中風(fēng)醒腦液能明顯降低顱內(nèi)高壓、減輕腦水腫、促進血腫吸收，以及有益于腦出血損傷后腦血流供應(yīng)、加速組織修復(fù)。
華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥劑科主管藥師王哲告訴《中國新聞周刊》，事實上，目前臨床上尚無治療急性腦出血的特效藥物。急性腦出血主要的治療方法包括血壓和顱內(nèi)壓的管理、癲癇發(fā)作的治療，以及相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防與處理。
宋莉莉與克雷格·安德森團隊是國內(nèi)專攻腦出血和腦梗死臨床研究的頂尖團隊。宋莉莉近期在采訪中談道，整個腦出血的研究領(lǐng)域，除了其團隊2023年的一個已發(fā)表的項目，至今還沒找到任何被驗證的、有效的腦出血治療方法，包括藥物和手術(shù)。
據(jù)《中國腦出血診治指南（2019）》（以下簡稱《指南》），腦出血的發(fā)病率為（12—15）/10萬人年，國內(nèi)腦出血的比例更高，占腦卒中的18.8％—47.6％。腦出血發(fā)病兇險，僅有約20％的患者，在6個月后能夠恢復(fù)生活自理能力?！吨改稀分赋?，腦出血的治療以內(nèi)科治療為主。如果病情危重，符合手術(shù)條件，可進行外科治療。
《指南》的藥物治療方面，除了止血藥物，還提到了中藥制劑。“有中藥制劑用于腦出血治療的臨床研究與分析，但因研究質(zhì)量及研究樣本的局限性，尚需進行高質(zhì)量、大樣本的隨機對照試驗予以進一步證實。”《指南》寫道。
北京大學(xué)第一醫(yī)院主任醫(yī)師孫永安告訴《中國新聞周刊》，中藥制劑并不是臨床上治療急性腦出血的核心用藥。對于情況嚴(yán)重的腦出血患者，需進行外科手術(shù)清除血腫，如果出血量很大，不及時手術(shù)，病人會面臨死亡風(fēng)險。他進一步補充，引發(fā)患者腦出血的原因很多，最常見的是高血壓引發(fā)血管破裂，導(dǎo)致腦出血，這類患者首先要降壓。此外，一些患者也會因為出血形成血腫壓迫腦組織，出現(xiàn)水腫，因此減輕水腫也很重要。
中風(fēng)醒腦液是臨床應(yīng)用較長時間的院內(nèi)制劑。2022年7月，四川省中醫(yī)藥管理局發(fā)文稱，中風(fēng)醒腦液治療急性腦血管病患者，療效肯定，現(xiàn)已在全省調(diào)劑使用。張麟是一家三甲醫(yī)院藥劑科的副主任藥師。他告訴《中國新聞周刊》，院內(nèi)制劑是市場藥物的一種補充。一種藥物想在市場上正常銷售使用，需要按正常新藥上市申報流程，這對醫(yī)院而言并不現(xiàn)實。院內(nèi)制劑如果確有效果，往往通過轉(zhuǎn)讓的方式，將專利等所有權(quán)轉(zhuǎn)讓給藥品企業(yè)，實現(xiàn)更大范圍的銷售。但真正通過這種方式成為上市藥品的情況很少。
近年來，相關(guān)政策對于院內(nèi)制劑的監(jiān)管日趨嚴(yán)格。林麗珠表示，現(xiàn)在對院內(nèi)制劑的要求卡得很嚴(yán)格，比如，院內(nèi)制劑的藥物成分含量不能超過《中國藥典》中的規(guī)定。因為《中國藥典》規(guī)定的劑量都很低，這種限制也會影響中藥制劑的藥效。
前述《柳葉刀》評論文章指出，由于中藥的生物學(xué)復(fù)雜性，一項試驗的結(jié)果，不一定能代表其他中風(fēng)患者使用同類中藥的結(jié)果。全軍中醫(yī)藥研究所所長、解放軍總醫(yī)院肝病醫(yī)學(xué)部學(xué)術(shù)主任肖小河告訴《中國新聞周刊》，先前的臨床研究表明，原方在臨床上應(yīng)該是有一定療效的。但在這項臨床研究中，中風(fēng)醒腦液的劑型是口服液，這會導(dǎo)致藥物的有效成分含量比原方低很多，使療效大打折扣。通常，中藥大復(fù)方需要通過調(diào)減藥味數(shù)量和用量，才能制成口服液。如直接以湯劑形式，通過口服、鼻飼或灌腸等方式給藥，則載藥量多，藥效成分豐富，會產(chǎn)生更好的藥效作用。
在肖小河看來，該研究關(guān)注急性腦出血后癥狀嚴(yán)重者，這類患者一般病情危急，預(yù)后較差。中風(fēng)醒腦液用作急性腦出血的治療效果有限，這一藥物更多的優(yōu)勢是用于降低高危人群的發(fā)病風(fēng)險和致殘率，以及減少下次再發(fā)作的概率。
中藥療效該如何評價？
“現(xiàn)在對中藥藥效的評估，目前普遍采用的是大型隨機對照試驗（RCT）的方法?！绷蛀愔楸硎?。不過，中藥是否應(yīng)依照國際認可的RCT方法驗證藥效，一直以來是業(yè)內(nèi)熱議的焦點。今年10月，肖小河等發(fā)表在《中國中藥雜志》的一篇研究提到，早在1996 年，美國國立衛(wèi)生研究院曾指出，“RCT并不是唯一的評估方法,是否可作為補充和替代醫(yī)學(xué)評價的金標(biāo)準(zhǔn)值得商榷”。補充和替代醫(yī)學(xué)，包括中醫(yī)等治療辦法。
多名中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＜腋嬖V《中國新聞周刊》，通過RCT驗證藥效，是中藥走向國際的必經(jīng)之路。“在這個過程中，會有許多藥物被淘汰，但也會有更多有效的藥物得以保留?！蓖跽苷f。
前述發(fā)表在《中國中藥雜志》的研究提到，目前，國內(nèi)中醫(yī)藥臨床療效評價項目迅速增長，部分中藥復(fù)方及針刺治療的療效通過高水平RCT得到了證實，如麻杏石甘湯與銀翹散加減改善甲型流感發(fā)熱、通心絡(luò)改善急性心肌梗死患者的臨床結(jié)局等，相關(guān)研究先后發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》等國際頂級醫(yī)學(xué)期刊。
“做臨床試驗，無法避免陰性結(jié)果?！绷蛀愔楸硎荆@次《柳葉刀》發(fā)布的臨床試驗結(jié)果之所以引發(fā)爭議，其背后反映出的主要問題是：以西醫(yī)的標(biāo)準(zhǔn)來衡量中藥的療效，在現(xiàn)有條件下非常困難，因為目前還沒找到有效的中藥療效評價辦法。
在田海河看來，中藥有其自身的發(fā)展規(guī)律，已在人群中應(yīng)用上千年，很多有效方劑在真實的臨床試驗中被證實有效，但為何在套用循證醫(yī)學(xué)的研究以后，就出現(xiàn)陰性結(jié)果？這里無法回避的一個問題是：西方的循證醫(yī)學(xué)研究是否可以完全照搬套用在中醫(yī)研究上？他舉例，相較循證醫(yī)學(xué)設(shè)定的指標(biāo)，中醫(yī)臨床治療中涉及的可變因素較多，比如出血量多少、出血的部位在哪里、中藥劑型、年齡中位數(shù)、病人體質(zhì)等。如果把這些指標(biāo)再細化些，同樣的一款中藥，有可能得出完全不一樣的結(jié)論。
前述《中國中藥雜志》研究提到，在藥物的有效性評價方面，以RCT為代表的標(biāo)準(zhǔn)化試驗，對于療效作用“簡單、直接、明快”的化學(xué)藥來說，適配性和適用性毋庸置疑。但是，中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)具有多成分、低濃度且復(fù)雜易變等特點，其療效作用往往是通過多成分、多靶點、多通路的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，對人體進行整合調(diào)控而實現(xiàn)的，這對常規(guī) RCT試驗觀察及療效評價來說，是重大挑戰(zhàn)。
陳嘉是一名常年從事藥學(xué)研究的資深專家。他告訴《中國新聞周刊》，整體而言，目前通過RCT驗證藥效的中藥，數(shù)量并不算多。因為RCT講究定量，中醫(yī)治療講究定性，這兩者很難實現(xiàn)完美融合。在他看來，現(xiàn)在中醫(yī)藥面臨的一個主要問題是，分散的臨床經(jīng)驗和患者個人主觀感受，很難轉(zhuǎn)化成批量的客觀臨床數(shù)據(jù)。他舉例，中醫(yī)治療中，患者的生活質(zhì)量、主觀真實感受等非定量指標(biāo)，以及醫(yī)生觀察到患者的氣色、舌象、脈象等情況，都很難量化。
張麟分析，評價中藥藥效需要排除混雜因素，這是目前一些中醫(yī)藥學(xué)者選擇RCT的原因。不過，由于RCT本身有很多限定條件，外推至整個人群時難免會存在“失真”的問題。
如何找到更適合中藥療效評價標(biāo)準(zhǔn)的辦法，一直是醫(yī)學(xué)界未解決的問題。在林麗珠看來，RCT并不是最合適的中藥藥效評估辦法。因為這種臨床試驗，很難找準(zhǔn)中藥發(fā)揮作用的精準(zhǔn)治療切入點，以及療效的客觀評價標(biāo)準(zhǔn)。
今年7月，國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布了《中醫(yī)病證診斷與療效評價規(guī)范制修訂通則》中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。在“療效評價”一欄，該文件規(guī)定，通過運用符合中醫(yī)藥特點的療效評價體系，評價中醫(yī)藥治療疾病的效果，包括癥狀或體征的消失率/控制率、患者報告結(jié)局、具有普適性的生存質(zhì)量或生活能力等量表，以及相關(guān)指標(biāo)的改善情況。
林麗珠表示，現(xiàn)在大家還在探索。在這方面，可以考慮是否能參考一些慢性病治療藥物的療效評價標(biāo)準(zhǔn)。她表示，以中醫(yī)治療腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)為例，現(xiàn)在研究中藥治療腫瘤患者的生存質(zhì)量，主要通過量表測試、生活質(zhì)量評估等這樣的軟指標(biāo)，來評估中藥的藥效。
（文中張麟、陳嘉為化名）
記者：牛荷