本文作者：云也、阿黛勒
9 月 19～20 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）召開(kāi)獨(dú)立顧問(wèn)會(huì)議，討論是否應(yīng)該批準(zhǔn)全球首個(gè)「人造子宮」技術(shù)的人體臨床試驗(yàn) [1]。
這次討論在世界范圍內(nèi)備受矚目。Nature 首頁(yè)一周前即發(fā)表了專(zhuān)題報(bào)道，以《人造子宮的人體試驗(yàn)可能很快就會(huì)啟動(dòng)》為題，指出這種技術(shù)走向人體試驗(yàn)「令人興奮」，會(huì)議將討論首個(gè)人體試驗(yàn)的可行方案 [2]。
「人造子宮」似已呼之欲出，機(jī)器代孕時(shí)代，真的就這么來(lái)了？
人體試驗(yàn)還沒(méi)做，「子宮工廠(chǎng)」去年就火了？
「世界首個(gè)人造子宮設(shè)施誕生」，曾是 2022 年底極具爭(zhēng)議性的話(huà)題之一，8 分鐘的短片曾引發(fā)全世界的熱議。
概念圖 圖源：Hashem Al-Ghaili 網(wǎng)站
在視頻中，這個(gè)工廠(chǎng)被稱(chēng)作「Ectolife」，由來(lái)自也門(mén)的分子生物學(xué)家兼電影制片人 Hashem Al-Ghaili 發(fā)起，希望「幫助女性避免分娩之痛，解決生孩子的各種問(wèn)題」。
Hashem Al-Ghaili 聲稱(chēng)，Ectolife 基于 「超過(guò) 50 年的開(kāi)創(chuàng)性科學(xué)研究」，8 分鐘短片全面展示了它的強(qiáng)大功能：75 個(gè)最先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室，每個(gè)有多達(dá) 400 個(gè)人造子宮，每年可以孵化 30,000 名嬰兒。
然而，雖然視頻科技感拉滿(mǎn)、藍(lán)圖驚世駭俗，但事實(shí)上這只是概念片。「超過(guò) 50 年的開(kāi)創(chuàng)性科學(xué)研究」，也只是在動(dòng)物身上的試驗(yàn)。
費(fèi)城兒童醫(yī)院（CHOP）是「人造子宮」的先驅(qū)，EXTEND 是其在研多年的「人造子宮」系統(tǒng)。2017 年，CHOP 發(fā)表了一項(xiàng)研究結(jié)果，宣布完成了對(duì)在生理上相當(dāng)于妊娠 23/24 周的人類(lèi)胎兒的胎羊的情況監(jiān)測(cè)。
「人造子宮」中的胎羊 圖源：參考資料 2
胎羊的產(chǎn)前肺部發(fā)育與人類(lèi)非常相似，是此類(lèi)活體試驗(yàn)的優(yōu)選動(dòng)物。胎羊從母體子宮轉(zhuǎn)移到模擬產(chǎn)前充滿(mǎn)液體環(huán)境的 EXTEND 內(nèi)，成功發(fā)育了 28 天。
世界各國(guó)還有許多殊途同歸的研究。西班牙、日本、澳大利亞、新加坡和荷蘭的團(tuán)隊(duì)也在開(kāi)發(fā)。密歇根大學(xué)的裝置為「人造胎盤(pán)」，試驗(yàn)胎羊成功存活并在 16 天內(nèi)發(fā)育出了肺和大腦的功能。[2]
全球首個(gè)人體試驗(yàn)，會(huì)是什么樣？
本次備受矚目的 FDA 的獨(dú)立顧問(wèn)會(huì)議為期 2 天，且公開(kāi)了所有會(huì)議議程的詳細(xì)文件。
這次討論的主角，就是前述費(fèi)城兒童醫(yī)院（CHOP）的人造子宮裝置，即新生兒發(fā)育子宮外環(huán)境（EXTEND）。Nature News 在專(zhuān)題討論中指出，研究人員認(rèn)為 EXTEND 是目前最接近人體試驗(yàn)的方案 [2]。
早產(chǎn)造成了大量的新生兒死亡和兒童長(zhǎng)期患病率，妊娠少于 28 周的超早產(chǎn)情況尤為嚴(yán)重。FDA 在簡(jiǎn)報(bào)中認(rèn)為，這些不良后果很大程度可歸因于現(xiàn)代 NICU 治療，還無(wú)法充分支持極端器官不成熟，同時(shí)目前的干預(yù)措施有可能增加了醫(yī)源性傷害 [3]。
現(xiàn)行早產(chǎn)兒支持體系和人造子宮對(duì)比 圖源：參考資料 4
本次討論并未披露未來(lái)人體試驗(yàn)的方案，但從公開(kāi)的會(huì)議材料可知，人造子宮技術(shù)（AWT）的人體試驗(yàn)將延續(xù)在胎羊中的原理，主要采用體外膜氧合（ECMO）通過(guò)血管插管，提供人工胎盤(pán)形式的營(yíng)養(yǎng)支持和氣體交換、遞送藥物 [4]。
AWT 有望在極端早產(chǎn)和妊娠后期之間的幾周關(guān)鍵時(shí)期，模擬子宮環(huán)境，為器官發(fā)育成熟爭(zhēng)取時(shí)間。人體試驗(yàn)的研究目的為獲取該技術(shù)支持早產(chǎn)兒正常生長(zhǎng)和器官成熟安全性和有效性的臨床證據(jù)。
FDA：要做人體試驗(yàn)，先解決四大問(wèn)題
會(huì)議前，F(xiàn)DA 兒科咨詢(xún)委員會(huì)先行公開(kāi)了一份簡(jiǎn)報(bào)文件，并提出了 4 項(xiàng)最為主要的議題 [5]。
FDA 對(duì)委員會(huì)提出的問(wèn)題 圖源：參考資料 5
動(dòng)物試驗(yàn)基礎(chǔ)是否足夠
鑒于物種間差異，需補(bǔ)充規(guī)定動(dòng)物試驗(yàn)需將關(guān)鍵器官系統(tǒng)的發(fā)育和成熟作為有效性終點(diǎn)，將血液相容性（溶血、出血、血栓）、臨床生化穩(wěn)定性、組織損傷、器官功能障礙、死亡等作為安全性終點(diǎn)。
同時(shí)，試驗(yàn)需有足夠的樣本量、持續(xù)時(shí)間、臨床使用時(shí)間、風(fēng)險(xiǎn)、歷史先例、探索性數(shù)據(jù)安全性、器械性能、人為因素生理評(píng)估、臨床病理和組織病理學(xué)評(píng)估。
目前臨床數(shù)據(jù)是否能支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
鑒于 AWT 動(dòng)物模型和臨床數(shù)據(jù)有限，一些早產(chǎn)兒結(jié)局臨床研究可以納入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估參考。例如，最新文獻(xiàn)支持 ECMO 能讓新生兒顱內(nèi)出血發(fā)生率降低，但早產(chǎn)兒的出血率（21%）仍高于足月（7%）。出生后過(guò)渡到 AWT 期間的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性究竟如何，應(yīng)予考慮。
知情同意和兒童保護(hù)問(wèn)題
參與試驗(yàn)的是早產(chǎn)兒，除非能夠證明風(fēng)險(xiǎn)極小，否則必須提供直接臨床效益前景、有合理的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)期，及至少一種替代療法，同時(shí)必須征得監(jiān)護(hù)人許可。同時(shí)，父母可能對(duì)療法理解不到位、情緒不佳、心理壓力大，需由研究者、外科醫(yī)生、新生兒醫(yī)生、生物倫理學(xué)家一同設(shè)計(jì)研究、履行告知。
安全監(jiān)測(cè)問(wèn)題
人體試驗(yàn)應(yīng)特別關(guān)注胎兒圍生期死亡、早產(chǎn)兒關(guān)鍵疾病、住院期死亡等不良事件。FDA 預(yù)計(jì)，人體試驗(yàn)最初將一次招募和治療一名受試者。后續(xù)加入其他受試者時(shí)，應(yīng)考慮納入預(yù)后較好的嬰兒（如存活率 20～50%），與常規(guī)治療比較，評(píng)估生存和長(zhǎng)期神經(jīng)發(fā)育等結(jié)果。
這次討論最終未能按既定日程投票。FDA 在簡(jiǎn)報(bào)中指出，人造子宮的研究很有前途，對(duì)于尚未解決的監(jiān)管和倫理問(wèn)題需要進(jìn)一步討論。因此，對(duì)媒體和公眾暫不公開(kāi)更多信息。
FDA 本次討論針對(duì)的是早產(chǎn)兒的支持治療，即便人體試驗(yàn)最終獲批，也是先用于早產(chǎn)兒的醫(yī)療救治。倘若真的往「子宮工廠(chǎng)」的方向發(fā)展，是會(huì)造福更多人，還是打開(kāi)潘多拉魔盒，遠(yuǎn)未可知。